Interview mit Prof. Dr. C.-M. Wendtner, Chefarzt im Klinikum Schwabing.
Prof. Dr. C.-M. Wendtner
Chefarzt in der Klinik für Hämatologie, Onkologie, Immunologie, Palliativmedizin, Infektiologie und Tropenmedizin, Klinikum Schwabing
Was versteht man unter sogenannten „Targeted Therapies“?
Dies sind zielgerichtete Therapien, das heißt, es wird ein Therapieziel, welches in der Regel molekular definiert ist, durch eine Therapie direkt angesteuert. Dies kann beispielsweise durch sogenannte monoklonale Antikörper, aber auch durch kleine chemische Substanzen, small molecules, erfolgen, wobei letztere Signalwege in der Zelle unterbrechen. Für die Tumortherapie bedeutet dies, dass eine Tumorzelle direkt oder indirekt durch zielgerichtete Therapien mehr oder weniger spezifisch eliminiert werden kann.
Inwiefern unterscheiden sie sich bei Leukämie von klassischen Krebstherapien wie der Chemotherapie, insbesondere hinsichtlich der Nebenwirkungen?
Bei der klassischen Krebstherapie ist das Zielprinzip, schnell teilende Zellen zu schädigen und damit insbesondere Krebszellen zu treffen. Dabei setzt man aber immer auch einen Kollateralschaden, das heißt, man trifft mit dieser klassischen Krebstherapie immer auch gesundes Gewebe wie Knochenmark oder Darmepithel. Deswegen gibt es viele Nebenwirkungen bei einer klassischen Chemotherapie, wie zum Beispiel Abfall von weißen und roten Blutkörperchen, was wiederum die Gefahr für Infektionen und die Notwendigkeit von Bluttransfusionen nach sich ziehen kann.
Bei einer zielgerichteten Therapie versucht man dagegen, die Zielstruktur, die krankheitsauslösend ist, therapeutisch in den Fokus zu nehmen. Dadurch hat man die berechtigte Hoffnung, dass auch die Nebenwirkungen auf gesundes Gewebe auf ein Mindestmaß reduziert werden.
Wenn bewiesen ist, dass die zielgerichtete Krebstherapie viel nebenwirkungsärmer ist, warum wird sie dann nicht immer angewandt?
Das liegt daran, dass wir für viele Krebserkrankungen noch nicht die krankheitsauslösende Zielstruktur definiert haben. Es gibt Beispiele, wo das gut gelungen ist, wie bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) und in jüngster Zeit auch bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL).
Inwiefern?
Die Fusion von zwei Genen, die auf verschiedenen Chromosomen liegen, bilden ein deutliches, krankheitsauslösendes Fusionskonstrukt, was durch zielgerichtete Therapien attackiert wird. Hier sind Nebenwirkungen bewiesenermaßen sehr limitiert.
Wie Sie bereits erwähnten, kommen Targeted Therapies neuerdings auch in der Therapie der CLL infrage. Können Sie etwas zur Anwendung in diesem Bereich sagen?
Bei der CLL werden mehrere zielgerichtete Therapien in sehr naher Zukunft – voraussichtlich in nur wenigen Wochen – in der Routine zur breiten Anwendung kommen. Hier werden wir dann konkret zwei Therapien haben, die eine zielgerichtete Therapie für CLL-Patienten erlauben.
Bitte definieren Sie das konkret.
Auf der einen Seite haben wir ein Medikament namens Ibrutinib, auf der anderen Seite das Medikament Idelalisib. Beide Medikamente blockieren einen wichtigen Signalweg der CLL-Zelle, der von der Zelloberfläche, konkret vom B-Zell-Rezeptor, in den Zellkern führt und die CLL-Zelle letztendlich zum Wachstum beziehungsweise zum Ausbleiben des Zelltodes anregt. Durch das Blockieren dieses sog. B-Zell-Rezeptor-Signalweges an zwei vulnerablen „Knotenpunkten“ der Signalkaskade (Bruton-Tyrosinkinase bzgl. Ibrutinib und Phosphoinositid-3-Kinase bzgl. Idelalisib) wird das Wachstum der CLL-Zelle geblockt und diese stirbt.
Durch diesen klar molekular definierten Mechanismus stellen beide Substanzen, Ibrutinib und Idelalisib, zielgerichtete Therapien dar.
Mit welchen Ergebnissen?
Wenn wir uns an den Studienergebnissen orientieren, haben wir Ansprechraten für Ibrutinib als Einzelsubstanz und Idelalisib in Kombination mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab im Bereich von 80 Prozent. Das heißt, man kann CLL-Patienten, die bereits eine oder mehrere Chemotherapien erhalten haben, noch in vier Fünftel der Fälle mit diesen zielgerichteten Therapien in eine Remission bringen.
Zusätzlich gibt es Daten, die zeigen, dass auch CLL-Patienten mit einer Hochrisikoveränderung (ein Defekt auf Chromosom 17, sog. 17p-Deletion oder TP53-Mutation) auf die beiden Therapien sehr gut ansprechen.
In der Regel setzen Ärzte zielgerichtete Krebstherapien bei Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium ein. Eine Ausnahme ist beispielsweise die chronische myeloische Leukämie (CML). Warum?
Bei der CML wird bereits seit über zehn Jahren Imatinib eingesetzt. Dieses Medikament blockiert eine Zielstruktur, das Fusionsprotein BCR-Abl. Im Laufe der Zeit wurde der Beweis erbracht, dass diese zielgerichtete Therapie der CML in den meisten Fällen sogar besser ist als eine Fremdspendertransplantation. Aus diesem Grund ist bei der CML die Targeted Therapy der absolute Standard in der Erstlinientherapie. Bei den meisten Krebserkrankungen werden zielgerichtete Therapien erst in der Zweit- oder Drittlinientherapie angewandt, wenn eine Chemotherapie nicht mehr greift.
Welche Einschränkungen gibt es bezüglich des Einsatzes von Targeted Therapies?
Man muss hier sagen, dass dies eine sehr junge Therapieform für die meisten Krebserkrankungen ist, Langzeitdaten liegen daher meistens noch nicht vor. Wir wissen also noch nicht, wie lange die Patienten auf die Therapie ansprechen und auch die Langzeitnebenwirkungen sind uns aus diesem Grund noch häufig unbekannt. Man muss hier anfügen, dass es keine zielgerichtete Therapie ohne Nebenwirkungen gibt.
Besonders zu Beginn der Therapie kann es zu Nebenwirkungen wie zum Beispiel starke Durchfälle, Blutungen, Müdigkeit etc. kommen. Diese Medikamente sind keine Smarties, auch wenn sie viel nebenwirkungsärmer sind als Chemotherapien.
Auch wichtig ist, dass Targeted Therapies in der Regel Dauertherapien sind und nicht zyklisch verordnet werden wie eine klassische Chemotherapie. Der Patient muss die Tabletten also dauerhaft einnehmen wie z.B. eine Blutdrucktablette. Die Krebserkrankung wird damit quasi zu einer chronischen Erkrankung, die möglichst nebenwirkungsarm kontrolliert wird.
Wo sehen Sie die Zukunft dieser Therapieform?
Ich bin davon überzeugt, dass die neuen zielgerichteten Therapien in sehr naher Zukunft aus unserem ärztlichen „Medikamentenschrank“ nicht mehr wegzudenken sind und damit integraler Bestandteil künftiger Therapien im Bereich der Leukämien und Lymphome sein werden.