Aus körpereigenen Immunzellen werden hochwirksame Krebsbekämpfer: Die CAR-T-Zelltherapie eröffnet Patienten neue Behandlungsmöglichkeiten. Prof. Dr. med. Hermann Einsele erläutert, wie die Therapie abläuft, für wen sie infrage kommt und welche Fortschritte die Forschung derzeit macht.
Prof. Dr. med. Hermann Einsele
Facharzt für Innere Medizin,
Hämatologie und Onkologie und Klinikdirektor Medizin II am Uniklinikum Würzburg
Die CAR-T-Zellen werden aus dem eigenen Blut des Patienten hergestellt. Wie läuft das ab, und was erwartet jemanden zwischen der Entnahme und der Infusion?
Die CAR-T-Zellen werden außerhalb des Körpers hergestellt. Über eine sogenannte Leukapherese werden dem Patienten weiße Blutkörperchen (Leukozyten) entnommen, aus denen dann im Labor die körpereigenen CAR-T-Zellen hergestellt werden. Dazu werden bestimmte Immunzellen, die T-Zellen, aktiviert und genetisch verändert: es wird ein chimärer Antigenrezeptor (CAR) eingeschleust, der die T-Zellen dazu befähigen soll, Tumorzellen zu erkennen und zu bekämpfen.
Denn Tumorzellen haben ein wichtiges Merkmal: sie haben die Fähigkeit, sich dem Abwehrmechanismus der körpereigenen Immunzellen zu entziehen. Mit den neuen, körpereigenen CAR-T-Zellen gibt man den Immunzellen quasi ein Teleskop, mit dem sie die Tumorzellen wieder erkennen und angreifen können. Die Immunzellen werden also wieder „scharf gestellt“. Dieser ganze Prozess dauert aber eine gewissen Zeit. Man muss die entnommenen Immunzellen eine gewisse Zeit im Labor in Kultur halten, die genetische Veränderung durchführen und dann eine ausreichend große Menge dieser Zellen erzeugen. Dann werden diese Zellen dem Patienten verabreicht. Da man möchte, dass sich diese Zellen im Körper des Patienten maximal schnell vermehren, wird eine Immunsuppression durchgeführt, die das körpereigene Immunsystem des Patienten „herunterfährt“. Nach etwa zehn bis 14 Tagen ist dann die Maximalanzahl der CAR-T-Zellen im Blut erreicht.
Im letzten Jahr haben Sie das Potenzial der CAR-T-Zelltherapie beschrieben. Was hat sich seitdem getan, gibt es Entwicklungen, die Sie überrascht oder besonders beeindruckt haben?
Die Ergebnisse haben sich konsolidiert. Weltweit sind bisher etwa 35.000 Patienten mit CAR-T-Zellen behandelt worden. Das waren überwiegend Patienten mit bösartigem Lymphknotenkrebs und nun zunehmend auch mit Multiplem Myelom. Neu ist, dass man zwischenzeitlich auch damit begonnen hat, Autoimmunerkrankungen mit CAR-T-Zellen zu behandeln. Anders als bei Krebserkrankungen gibt es hier keine Tumorzellen, die ausgeschaltet werden müssen. Stattdessen richten sich bestimmte fehlgeleitete Immunzellen gegen körpereigene Gewebe und Organe. Diese krankhaften Immunzellen werden durch die CAR-T-Zellen gezielt eliminiert – ähnlich wie Tumorzellen in der Krebsbehandlung. Das hat bei einigen Formen von Autoimmunerkrankungen zu langfristigen Remissionen geführt, die man bei den Patienten mit allen anderen Therapieansätzen nicht erreichen konnte. Hier gibt es derzeit sehr viele Forschungsaktivitäten, und die Entwicklungen sind hochspannend und vielversprechend.
Was sind die Risiken der CAR-T-Zell-Therapie? Welche Nebenwirkungen können auftreten?
Einige Tage nach der Infusion wird es eine deutliche Immunreaktion geben, weil die CAR-T-Zellen sich rapide vermehren. Erkennen diese neuen Zellen dann die Tumorzellen, werden enorm viele Botenstoffe, sogenannte Zytokine, im Körper ausgeschüttet. Das kann z. B. zum Zytokinfreisetzungssyndrom führen, das sich in grippeähnlichen Beschwerden wie hohem Fieber und Kreislaufschwäche äußern kann. Sehr selten kann sich auch eine gewisse Neuro-Toxizität entwickeln, mögliche Symptome sind Schwierigkeiten beim Sprechen oder Schreiben bis hin zur Bewusstlosigkeit. Diese Nebenwirkungen sieht man aber immer seltener, da man gelernt hat, mit diesen akuten Nebenwirkungen besser umzugehen, indem man die Zytokin-Ausschüttung dämpft.
Was man auch beobachtet hat, ist die Entstehung eines T-Zell-Lymphoms, das durch die Integration des neuen Genoms in die T-Zelle ausgelöst wird. Man löst also durch die genetische Manipulation eine neue Tumorerkrankung aus. Dieses Phänomen ist aber extrem selten.
Wovon ist es Abhängig, ob ein Patient diese Therapieoption erhalten kann?
Die Nebenwirkungen der CAR-T-Zelltherapie muss der Körper des Patienten natürlich auch tolerieren können, daher würde ich eine gewisse Altersgrenze als einen Faktor sehen. Viele Behandlungszentren setzen ein Alter von 75 bis maximal 80 Jahren als absolute Obergrenze an.
Zudem sollte man bei Patienten vorsichtig sein, bei denen die Funktion des Herzens, der Leber, der Lunge oder der Nieren eingeschränkt ist.
Hinzu kommt noch der finanzielle Faktor, denn nicht jedes Gesundheitssystem kann sich eine solche Therapie leisten. Daher findet diese Therapie bisher nur in sehr wenigen Ländern der Welt Einsatz. Hier gibt es mittlerweile Entwicklungen, die darauf abzielen, die CAR-T-Zellen innerhalb des Körpers zu produzieren, sodass man keine Zellen mehr entnehmen und im Labor züchten muss, was deutlich einfacher und preisgünstiger wäre. Aber das ist ein ganz neues Verfahren, das noch eingehend geprüft werden muss. Zudem hängt es von der Art der Tumorerkrankung ab, da die Behandlung von soliden Tumoren sehr viel komplexer ist als die von z. B. Blutkrebserkrankungen.
Neben Blutkrebs wird die Therapie inzwischen auch bei anderen Erkrankungen erprobt. Bei Blutkrebs zeigen sich starke Erfolge, bei soliden Tumoren wie Brust- oder Lungenkrebs ist die Therapie noch deutlich schwieriger. Woran liegt das?
Hier ist die Antigen-Dichte nicht so einheitlich wie beim Lymphknotenkrebs, sodass es mehrere Zellstrukturen im Tumor gibt, die man bekämpfen müsste. Daher reicht es häufig nicht aus, ein einzelnes Ziel im Tumor „anzupeilen“. Zudem ist es bei soliden Tumoren schwieriger für die CAR-T-Zellen, in den Tumor einzudringen: hier spielt die Mikro-Umgebung des Tumors eine wichtige Rolle, die bei soliden Tumoren sehr viel feindseliger ist als z. B. bei Blutkrebs. Und selbst wenn die CAR-T-Zellen es schaffen, in den Tumor einzudringen, werden sie häufig wieder von anderen Strukturen oder Zellen des Tumors abgefangen und „entwaffnet“.
Es gibt hier aber einige neue Ansätze, die vielversprechend sind, sodass ich davon ausgehe, dass sich die CAR-T-Zelltherapie auch bei soliden Tumoren in Zukunft etablieren wird.
