Prof. Peter Lang vom Universitätsklinikum Tübingen über Sichelzellkrankheit und Beta-Thalassämie – und warum die Gentherapie für Betroffene ein echter Wendepunkt sein kann.
Prof. Dr. med. Peter Lang
Kommissarischer med.-wissenschaftlicher Direktor Abt. I
Bereichsleiter Stammzelltransplantation
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Die Sichelzellkrankheit und Beta-Thalassämie sind seltene genetische Bluterkrankungen. Vor welchen Herausforderungen stehen Betroffene besonders häufig?
In unserer heimischen Bevölkerung stimmt das zwar noch, aber weltweit gesehen sind diese Krankheitsbilder nicht selten. Durch Zuwanderung wird sich das zukünftig bei uns weiter verändern.
Bei der Sichelzellkrankheit wird ein falscher roter Blutfarbstoff (Hämoglobin S) gebildet, der dazu führt, dass sich die roten Blutkörperchen zu „Sicheln“ verformen. Diese neigen zu Verklumpungen und können kleine Blutgefäße verstopfen. Das führt dann zu Sichelzellkrisen, die sich als sehr starke Schmerzen und Durchblutungsstörungen (Infarkte) in verschiedenen Organen äußern.
Auch die Beta-Thalassämie ist eine Erkrankung des Hämoglobins, aber hier wird ein bestimmter Anteil davon vermindert oder gar nicht gebildet. Das führt dazu, dass die roten Blutkörperchen instabil sind und schnell platzen. Da diese aber die Aufgabe haben, den Sauerstoff durch den Körper transportieren, kommt es zu einer Sauerstoff-Unterversorgung im Blut und zu einer Blutarmut, die nur durch Transfusionen ausgeglichen werden kann.
Diese Beschwerden und die regelmäßigen Transfusionen schränken die Lebensqualität sehr ein. Man hat zudem festgestellt, dass sowohl Sichelzell- als auch Thalassämie-Betroffene nur etwa 40 bis 50 Jahre alt werden und somit keine normale Lebenserwartung haben.
Welche Behandlungsoptionen stehen Patient:innen heute zur Verfügung und wie hat sich die Versorgung in den vergangenen Jahren im Hinblick auf die Lebensqualität verändert?
Bei der Sichelzellkrankheit stehen vor allem Schmerzmittel bei akuten Krisen im Vordergrund, ergänzt durch Infektionsprophylaxe. Ein Medikament, das die Häufigkeit der Krisen reduziert sowie Bluttransfusionen im Bedarfsfall gehören ebenfalls zur Standardtherapie.
Bei der Beta-Thalassämie sind Betroffene auf regelmäßige Bluttransfusionen angewiesen, die aber zu einer Eisen-Überladung führt, die zu schweren Organschäden führen kann. Daher müssen zusätzlich Medikamente eingenommen werden, um das Eisen wieder auszuleiten (sog. Chelat-Therapie).
Diese Verfahren dienen aber ausschließlich der Symptomkontrolle und Lebenszeitverlängerung, sie erzielen keine Heilung. Es gibt aber zwei Ansätze, um die Ursache der Erkrankungen zu beheben: Die allogene Stammzelltransplantation und die Gentherapie. Bei beiden Verfahren wird das blutbildende System des Patienten zerstört (Konditionierung in Form einer Chemotherapie) und durch eine funktionierende Blutbildung ersetzt. Während bei der allogenen Stammzelltransplantation ein gesunder Spender benötigt wird, wird bei der Gentherapie das Stammzellmaterial des Betroffenen selbst genutzt. Beide Verfahren erzielen eine Heilung.
Besonders viel Aufmerksamkeit erhalten derzeit Gentherapien. Für welche Patient:innen kommen diese infrage, welches Potenzial sehen Sie darin und wo liegen aktuell noch die Grenzen?
Bei der Gentherapie ist die Konditionierung etwas milder als bei der Stammzelltherapie und die Blutbildung regeneriert sich etwas schneller als nach Stammzelltransplantation.
Zudem birgt die allogene Stammzelltransplantation das Risiko der Abstoßung des Spendermaterials oder einer Graft-versus-Host-Erkrankung. Diese Risiken existieren bei der Gentherapie nicht, da mit körpereigenem Material des Patienten gearbeitet wird.
Natürlich müssen wir die Ergebnisse im Bereich der Gentherapie weiterhin langfristig beobachten und überprüfen. Bisher sind die Ergebnisse sehr vielversprechend, und es sieht so aus, als würde die Korrektur der Blutbildung stabil bleiben. Auch die Entstehung von Malignomen, die mit jeder genetischen Veränderung einhergehen kann, ist bisher ausgeblieben. Ich bin also sehr zuversichtlich.
Welche Rolle spielen eine frühe Diagnose und die Betreuung in spezialisierten Zentren für den Therapieerfolg?
Die Diagnose wird meist sehr schnell gestellt, was entscheidend für den Therapieerfolg ist. Zunächst erfolgt immer eine konventionelle Behandlung, aber im ersten Lebensjahr müssen oft noch keine Transfusionen erfolgen, da noch genügend fetales Hämoglobin (Hämoglobin F) gebildet wird. Diese frühe konventionelle Therapie ist sehr wichtig, da wir so Schmerzkrisen vermeiden, die übermäßige Ansammlung von Eisen verhindern und auf regelmäßige Transfusionen achten können. Bei Sichelzellpatienten kann zudem regelmäßig die Leber-, Herz- und Nierenfunktion überprüft werden, um Organschäden zu verhindern. Außerdem zeigen Studien, dass eine allogene Stammzelltherapie bereits im früheren Kindesalter sinnvoll ist. Nun haben wir mit der Gentherapie eine weitere Option, bei der übrigens genau der genetische Abschnitt verändert wird, der normalerweise dafür sorgt, dass kein Hämoglobin F mehr gebildet wird: So bildet der Körper nach erfolgter Gentherapie ersatzweise wieder Hämoglobin F und die Blutbildung funktioniert damit ausreichend. Allerdings ist diese derzeit erst ab 12 Jahren zugelassen. Um auch kleinere Kinder gentherapeutisch behandeln zu können, müsste eine weitere Studie erfolgen. Aber grundsätzlich spräche nichts dagegen, auch kleinere Kinder so zu behandeln. Aufgrund der Zulassungsbestimmungen sind uns hier zu meinem großen Bedauern bisher noch die Hände gebunden.
Wo sehen Sie in Zukunft weitere medizinische Fortschritte für diese beiden Indikationen?
Wenn die zusätzlichen Studien für Kinder auch unter 12 Jahren durchgeführt würden, hätten wir eine noch größere Flexibilität in der Therapiewahl. Das wäre meines Erachtets absolut wünschenswert. Da die Gentherapie nur durchgeführt wird, wenn kein Geschwisterkind vorhanden ist, das als Spender für eine allogene Stammzellspende in Frage kommt oder aus anderen Gründen keine Stammzelltherapie durchgeführt werden kann, könnten wir hier früher gentherapeutisch ansetzen.
Ich erwarte aber auch weitere Fortschritte in der Chelat-Therapie, also neue Präparate, die die Eisenüberladung direkt zu Beginn verhindern können. Wenn es uns außerdem gelingt, die Konditionierung zu modifizieren und so niedrigdosiert und wie möglich durchzuführen, wäre das ein großer Fortschritt. Daran wird derzeit auch intensiv gearbeitet.
